达格列净(forxiga)

达格列净（Dapagliflozin）说明书
通用名：达格列净
商品名称：Forxiga
全部名称：达格列净，安达唐，Forxiga，Dapagliflozin，Farxiga

适应症：
在饮食和运动基础上，本品可作为单药治疗用于2型糖尿病成人患者改善血糖控制。

用法用量：
推荐起始剂量为5mg，每日一次，晨服，不受进食限制。
对于需加强血糖控制且耐受5mg每日一次的患者，剂量可增加至10mg每日一次。

不良反应：
重要不良反应
低血压、酮症酸中毒、急性肾损伤和肾功能损害、尿脓毒症和肾盂肾炎、与胰岛素和胰岛促泌剂合用引起低血糖、生殖器真菌感染、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高、膀胱癌
≥2％
女性生殖器真菌感染、鼻咽炎、尿路感染、背痛、排尿增加、男性生殖器真菌感染、恶心、流感、血脂异常、便秘、排尿不适、肢体疼痛
女性生殖器真菌感染：外阴阴道真菌感染、阴道感染、外阴阴道念珠菌病、外阴阴道炎、生殖器感染、生殖器念珠菌病、真菌性生殖器感染、外阴炎、泌尿生殖道感染、外阴脓肿和细菌性阴道炎。
尿路感染：尿路感染、膀胱炎、埃希氏菌尿路感染、泌尿生殖道感染、肾盂肾炎、膀胱三角区炎、尿道炎、肾感染、前列腺炎。
排尿增加：尿频、多尿和尿量增加。
男性生殖器真菌感染：龟头炎、真菌性生殖器感染、念珠菌性龟头炎、生殖器念珠菌病、男性生殖器感染、阴茎感染、龟头包皮炎、感染性龟头包皮炎、生殖器感染、包皮炎。
血容量不足
脱水、低血容量、体位性低血压或低血压报告。
肾功能损害
血清肌酐升高和eGFR（肾小球滤过率）下降。
肾脏
肾衰竭和血肌酐升高
低血糖
重度低血糖、轻度低血糖
生殖器真菌感染
女性外阴阴道真菌感染和男性龟头炎。
超敏反应
血管性水肿、荨麻疹、超敏
实验室检查
红细胞压积升高、血清无机磷升高、低密度脂蛋白胆固醇升高
上市后经验
酮症酸中毒、急性肾损伤和肾功能损害、尿脓毒症和肾盂肾炎

禁忌：
对本品有严重超敏反应史者禁用。
重度肾损害(eGFR低于30mL/min/1.73㎡)、终末期肾病(ESRD)或需要透析的患者禁用。

注意事项：
低血压：达格列净可导致血管内体积收缩。采用本品开始治疗后会发生症状性低血压，尤其是肾功能不全患者(eGFR低于60mL/min/1.73㎡)、老年患者或正在服用髓袢利尿剂的患者。具有以上一种或多种特征的患者在开始本品治疗前，应评估并纠正血容量状态。治疗期间应监测低血压体征和症状。
酮症酸中毒：已在上市后监测中识别到接受钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂(包括达格列净)的1型和2型糖尿病患者出现酮症酸中毒的报告,酮症酸中毒是一种严重危及生命的疾病，需要紧急住院治疗。达格列净不适用于治疗1型糖尿病患者。对于接受达格列净治疗且出现重度代谢性酸中毒体征和症状的患者，无论血糖水平如何，均应评估其是否出现酮症酸中毒，因为即便血糖水平低于250mg/dL，也有可能出现达格列净相关酮症酸中毒。如疑似酮症酸中毒，则应停用达格列净，且应对患者进行评估并迅速开始治疗。酮症酸中毒的治疗可能需要胰岛素、补液和碳水化合物的补充。在许多上市后报告中，尤其是在1型糖尿病患者中，由于血糖水平低于糖尿病酮症酸中毒患者的典型血糖水平(通常低于250mg/dL)，因此无法立即识别出酮症酸中毒，故而其治疗会有所延迟。出现的体征和症状与脱水和重度代谢性酸中毒一致，包括恶心、呕吐、腹痛、全身不适和呼吸急促。在部分但非全部病例中，已识别出胰岛素剂量降低、急性发热性疾病、因疾病或手术导致热量摄入量降低、提示缺乏胰岛素的胰腺疾病(例如1型糖尿病，胰腺炎或胰腺手术病史)以及酗酒等酮症酸中毒诱因。
在开始达格列净治疗前，需考虑患者病史中可能导致酮症酸中毒的因素，包括任何病因造成的胰腺胰岛素分泌不足、热量限制和酗酒等。在已接受达格列净治疗的患者中，已知可能导致酮症酸中毒的临床状况(例如因急症或手术延长禁食)下，应考虑监测酮症酸中毒并暂时停用达格列净。
急性肾损伤和肾功能损害：达格列净可导致血容量下降，并导致肾损害。已有在接受达格列净治疗的患者中发生急性肾损伤的上市后报告，其中部分病例需要住院和透析治疗，一些报告所涉及的患者年龄小于65岁。开始达格列净治疗前，需考虑是否存在可能导致患者急性肾损害的因素，包括低血容量、慢性肾功能不全、充血性心脏衰竭和合并用药(利尿药、ACE抑制剂、ARB、NSAID类药物)。发生任何进食量下降(如急性病或禁食)或体液丧失(胃肠道疾病或暴露在高温处)的情况时，应考虑暂停达格列净治疗；监测患者是否出现急性肾损害的体征和症状。如发生急性肾损害，立即中止达格列净治疗并给予治疗。达格列净可升高血清肌酐和降低eGFR（肾小球滤过率）。老年患者和肾功能不全患者更易发生上述变化。本品治疗后会发生与肾功能相关的不良反应。在本品治疗开始前应评估肾功能，并在之后定期监测。eGFR范围持续在30至低于60mL/min/1.73㎡的患者不推荐使用达格列净，eGFR低于30mL/min/1.73㎡的患者禁忌使用。在一项纳入中度肾功能不全患者(eGFR范围为30至低于60mL/min/1.73㎡)研究中评价本品的安全性和疗效。与安慰剂治疗患者相比，中度肾功能不全患者在本品治疗后血糖控制未得到改善，肾脏相关不良反应和骨折更常见；因此，该人群不推荐使用本品治疗。基于本品的作用机制，预期在重度肾功能不全(eGFR低于30mL/min/1.73㎡)或ESRD（终末期肾衰竭）患者中无效。
尿脓毒症和肾盂肾炎：已有在接受SGLT2抑制剂(包括达格列净)治疗的患者中发生严重尿路感染的上市后报告，包括需要住院治疗的尿脓毒症和肾盂肾炎。SGLT2抑制剂治疗可增加尿路感染的风险。如有指征，则应评估患者的尿路感染体征和症状，并及时处理。
与胰岛素和胰岛素促泌剂合用引起低血糖：已知胰岛素和胰岛素促泌剂可引起低血糖。达格列净与胰岛素或胰岛素促泌剂合用会增加低血糖的风险。因此，与达格列净合用时，应使用较低剂量的胰岛素或胰岛素促泌剂，以降低低血糖的风险。
生殖器真菌感染：达格列净会增加生殖器真菌感染风险，有生殖器真菌感染史的患者更容易生殖器真菌感染，所以应监测并给予相应治疗。
低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高：达格列净会导致LDL-C（低密度脂蛋白 --胆固醇）升高。本品开始治疗后，监测LDL-C并按照标准疗法治疗。
膀胱癌：达格列净可导致血容量下降，并导致肾损害。已有在接受达格列净治疗的患者中发生急性肾损伤的上市后报告，其中部分病例需要住院和透析治疗，一些报告所涉及的患者年龄小于65岁。开始达格列净治疗前，需考虑是否存在可能导致患者急性肾损害的因素，包括低血容量、慢性肾功能不全、充血性心脏衰竭和合并用药(利尿药、ACE抑制剂、ARB、NSAID类药物)。发生任何进食量下降(如急性病或禁食)或体液丧失(胃肠道疾病或暴露在高温处)的情况时，应考虑暂停达格列净治疗；监测患者是否出现急性肾损害的体征和症状。如发生急性肾损害，立即中止达格列净治疗并给予治疗。达格列净可升高血清肌酐和降低eGFR（肾小球滤过率）。老年患者和肾功能不全患者更易发生上述变化。本品治疗后会发生与肾功能相关的不良反应。在本品治疗开始前应评估肾功能，并在之后定期监测。eGFR范围持续在30至低于60mL/min/1.73㎡的患者不推荐使用达格列净，eGFR低于30mL/min/1.73㎡的患者禁止使用。在一项纳入中度肾功能不全患者(eGFR范围为30至低于60mL/min/1.73㎡)研究中评价本品的安全性和疗效。与安慰剂治疗患者相比，中度肾功能不全患者在本品治疗后血糖控制未得到改善，肾脏相关不良反应和骨折更常见；因此，该人群不推荐使用本品治疗。基于本品的作用机制，预期在重度肾功能不全(eGFR低于30mL/min/1.73㎡)或ESRD（终末期肾衰竭）患者中无效。无充分数据确定达格列净对已有的膀胱癌是否有影响。因此，活动性膀胱癌患者禁用本品。对于既往有膀胱癌病史的患者，应权衡血糖控制获益和达格列净导致癌症复发的未知风险。
大血管病变结果：尚无临床研究有结论性证据表明本品或任何其他降糖药可减少大血管风险。

贮藏：
密闭，不超过30℃保存。

作用机制：
钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)表达于近端肾小管中，是负责肾小管滤过的葡萄糖重吸收的主要转运体。达格列净是一种SGLT2抑制剂，通过抑制SGLT2，减少滤过葡萄糖的重吸收，降低葡萄糖的肾阈值，从而增加尿糖排泄。

安全与疗效：
DECLARE-TIMI 58是由阿斯利康赞助的随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究，评估了Farxiga相对于安慰剂对存在心血管（CV）事件风险的T2D成人患者CV结局的影响，包括存在多个CV风险因素及存在CV疾病的患者。研究涉及33个国家超过1.7万例患者。结果显示，与安慰剂相比，Farxiga将心衰住院（hHF）或CV死亡复合风险显著降低17%（4.9% vs 5.8%，HR=0.83[95%CI:0.73-0.95]，p=0.005），达到了研究的2个主要疗效终点之一。hHF或CV风险的降低在整个研究群体中一致，包括那些存在CV风险因素和患者以及那些已确诊CV疾病的患者。
其他主要疗效终点方面，与安慰剂相比，Farxiga的主要心血管不良事件（MACE）较少，但没有达到统计学显著差异（Farxiga 8.8% vs. 安慰剂 9.4%，HR=0.93[95%CI:0.84-1.03]，p=0.17）。此外，肾脏复合终点显示，在所研究的广泛群体中，与安慰剂相比，Farxiga将新增或恶化的肾病发生率降低了24%（4.2% vs 5.6%，HR=0.76[95%CI:0.67-0.87]）、全因死亡率更低（6.2% vs 6.6%,HR=0.93[95%CI:0.82-1.04]）。
该研究也证实了Farxiga已确定的安全性，与安慰剂相比没有增加MACE（CV死亡、心脏病发作、卒中）复合风险，达到了研究的非劣效性主要安全终点。此外，在其他安全评价措施方面，Farxiga与安慰剂没有失衡，包括截肢（1.4% vs 1.3%）、骨折（5.3% vs 5.1%）、膀胱癌（0.3% vs 0.5%）或Fournier（福涅尔）坏疽（1例 vs 5例）。糖尿病酮症酸中毒发生率（0.3% vs 0.1%）和生殖器感染（0.9% vs 1.0%）均罕见。
19年8月，FDA还授予了达格列净(dapagliflozin)快速通道资格（FTD），用于射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）或射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）成人患者，降低心血管（CV）死亡或心衰恶化的风险。今年7月底，FDA还授予了达格列净（Farxiga）另一个FTD，用于延缓慢性肾脏病（CKD）患者肾功能衰竭恶化以及预防心血管（CV）和肾脏死亡，包括患有或不患有2型糖尿病（T2D）的CKD（慢性肾脏病）患者。

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