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黑色素瘤不常见，其存活率很低，发病率会随着年龄的增长而增加(主要在70~80岁人群中确诊)。要实现最佳预后，早期诊断至关重要，在转移性疾病患者中，只有不到10%的患者完全康复。

黑色素瘤对化疗和干扰素治疗的反应较差，但在分子水平上的黑色素瘤生物学的最近发现使新的治疗选择得到了发展：ICIs(免疫检查点抑制剂)和靶向治疗。

发表在《生物医学》杂志上的一篇综述表示，研究人员概述了黑色素瘤患者对免疫检查点抑制剂(ICIs)的主要和获得性肿瘤耐药机制，并评估了新的分子靶点和组合疗法的未来选择。

患者过去仅限于化疗和达卡巴嗪(dacarbazine)治疗，尽管有时联合ICIs会产生高毒性，但ICIs的介入对黑色素瘤来说是“革命性的”。此外，一项研究发现，在最初对ICI治疗有反应的转移性黑色素瘤患者中，近三分之一在3年内出现进展。

伊匹木单抗(Ipilimumab，第一种获批用于晚期黑色素瘤的ICI)是一种针对免疫检查点细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)的单克隆抗体。CTLA-4激活(作为T细胞抑制剂)在T细胞抑制中起着作用，从而促进细胞凋亡。调节性T细胞(Treg)也通过使用CTLA-4抑制效应性T细胞来维持耐受。

研究人员表示：“尽管伊匹木单抗的抗肿瘤作用尚不完全清楚，但研究发现CTLA-4阻断剂通过更有效的抗原呈递和减少Treg功能增强了T细胞引物，在肿瘤微环境(TME)中，导致了更丰富的效应T细胞浸润。”

与CTLA-4不同，程序性细胞死亡蛋白1(PD-1，第二种检查点蛋白)在免疫反应的效应期表达，有助于自我耐受。纳武单抗(Nivolumab)和帕博利珠单抗(pembrolizumab)mark 2 抗PD -1轴单克隆抗体获批用于治疗黑色素瘤。

恶性细胞的突变负荷和其表面主要组织相容性复合体(MHC)分子的表达都可以预测对ICI的良好反应。

其他可能有助于ICIs主要耐药性机制的因素包括T细胞运输、TME浸润、免疫抑制TME以及肠道微生物组的组成。

至于黑色素瘤治疗策略的发展，研究人员提出，同时抑制2个或更多的免疫检查点是合乎逻辑的一步。其他选择包括放疗联合PD-1/程序性死亡配体1抑制剂治疗或改良肠道微生物组。

最近，根据一项发表的临床研究报告，15名接受粪便菌群移植的患者中有6人成功恢复了抗PD -1耐药性，将肠道菌群的变化与抗PD-1治疗的反应联系起来。

目前正在探索新免疫检查点用于黑色素瘤的治疗，尽管规避药物组合产生的严重毒性反应是一个挑战。

总的来说，尽管ICI给黑色素瘤患者带来了革命，但仍有很长的路要走，结合目前以及未来靶向不同耐药性机制的药物似乎是一个合理的解决方案，但仍需要毒性较小的药物。