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全球肺癌发病率及死亡率居全部恶性肿瘤的首位，非小细胞肺癌(NSCLC)是最常见的肺癌类型，根据世界卫生组织数据，每年其约占全球新诊断肺癌病例的85%。EGFR 20外显子插入突变阳性的NSCLC的预后比其他EGFR突变型差，而现有酪氨酸激酶抑制剂(EGFR TKI)和化疗对这些患者的益处有限。

2021年世界肺癌大会上公布的一项1/2期试验(NCT02716116)的结果显示，先前接受过铂治疗的患者(PPP)——患有EGFR 20外显子插入突变阳性的NSCLC，接受mobocertinib(TAK-788)治疗后，无论既往是否有PD-1/PD-L1抑制剂史，均有临床活性。

结果显示，在之前的PPP子集(n=114)中，通过独立审查委员会(IRC)确认的总缓解率(ORR)为28%，疾病控制率(DCR)为78%。此外，在PPP亚组中，先前接受过PD-1/PD-L1治疗的患者，通过IRC确认的ORR为25%，而那些先前未接受过检查点阻断的患者为30%。

研究者评估的全部亚组中的确认的ORR分别为38%(95% CI，24%-53%)和33%(95% CI，22%-46%)。

主要研究人员Pasi A. Jänne博士表示：“mobocertinib的安全性与EGFR TKI类药物一致，在两种人群中均可控制。这些结果表明，无论既往抗PD-1/PD-L1治疗的先后顺序如何，mobocertinib对EGFR 20外显子插入突变的PPP患者均有效。”

高达12%的EGFR突变NSCLC患者存在EGFR 20外显子插入突变，截至2021年8月1日，尚无美国以外的国家批准针对这一特定患者群体的靶向药物。目前，对于那些没有激活突变的患者，推荐的治疗标准是PD-1/PD-L1抑制剂。然而，在EGFR 20外显子插入突变阳性亚群中，其疗效有限，中位无进展生存期(PFS)约为2至3个月。

Mobocertinib是一种口服的、首创的、不可逆的EGFR TKI，靶向NSCLC中EGFR 20外显子插入突变。2021年4月，FDA授予了mobocertinib优先审查资格，用于EGFR 20外显子插入突变阳性的NSCLC患者的治疗，这些患者在铂类药物化疗中进展。在中国，该适应症是针对那些先前接受过化疗的患者的。

在这项由3个部分组成的1/2期临床试验中，研究人员正在PD-1/PD-L1抑制剂和非PD-1/PD-L1抑制剂亚群中，探索mobocertinib对EGFR 20外显子插入突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的有效性和安全性。该研究还包括剂量递增、加大和延长(EXCLAIM)组。

在所有3个部分中，包括了以前接受过铂类药物化疗的患者，所有患者的ECOG评分为0~1，并且接受过至少1个先前的局部晚期或转移性疾病的治疗，每日给药160mg的Mobocertinib。

试验的第一部分是剂量递增期，对晚期NSCLC患者进行3+3设计，ECOG评分为0~2;有6例患者既往接受过以铂类药物为基础的治疗。

第2部分为剂量加大期，每日160mg的mobocertinib。这里，主要终点为ORR;次要终点为安全性、耐受性、药代动力学和疗效。

试验的第三部分，EXCLAIM扩展队列，包括以前治疗过的EGFR 20外显子插入突变阳性疾病的患者(n = 96;既往接受过铂治疗的患者= 86)。

此外，在接受PD-1/PD-L1抑制和未接受PD-1/PD-L1抑制的PPP患者中，服用mobocertinib的DOR中位数分别为17.5个月和11.0个月;6个月或6个月以上的生存率分别为58%和60%。既往接受PD-1/PD-L1抑制的患者(n = 48)的确认DCR为77%，而未接受检查点抑制剂的患者(n = 66)的确认DCR为79%。两组中位PFS分别为7.4个月和7.3个月。各自的中位OS分别为21.1个月和24.0个月。

在安全性方面，在既往接受过和未接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者中，治疗相关不良事件(TRAEs)发生率均为100%。3级或以上的TRAE发生率分别为58%和39%，严重的治疗紧急不良事件(TEAEs)发生率分别为54%和45%。

两组中发生率≥20%的TRAE包括：腹泻、皮疹、甲沟炎、食欲下降、呕吐、血肌酐升高、贫血、恶心、皮肤干燥、口腔炎、瘙痒、淀粉酶升高、痤疮样皮炎、脂肪酶升高和疲劳。

综上，mobocertinib治疗EGFR 20外显子插入突变阳性非小细胞肺癌患者的疗效令人期待，且安全性良好，是一个值得期待的治疗选择。