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结直肠癌(CRC)是全球范围内常见的恶性肿瘤，我国结直肠癌死亡率居肿瘤的第4位。随着我国居民生活水平提高、饮食结构改变和人口老龄化，结直肠癌发病率明显提高，并呈年轻化趋势。

今天我们来了解一下RAS突变型结直肠癌治疗的最新研究进展。

MEDETREME研究

MEDETREME研究：Durvalumab + Tremelimumab + FOLFOX 治疗RAS突变型转移性结直肠癌(mCRC)

该研究为一项开放性、单臂II期研究(NCT03202758)，共纳入57名患者。主要研究终点为该联合用药的安全性和无进展生存期(PFS)。次要研究终点包括客观缓解率(ORR)、总生存期(OS)和安全性。

研究结果显示，德瓦鲁单抗(Durvalumab) + Tremelimumab + FOLFOX一线治疗RAS突变型患者，中位PFS达到8.4个月，MSS型亚组与不区分MSS型疗效相一致。疗效与化疗联合靶向相当，但优于单纯化疗。

KRYSTAL-1研究

KRYSTAL-1研究：KRAS G12C抑制剂Adagrasib(MRTX849)单药或者联合西妥昔单抗治疗KRAS G12C突变结直肠癌

KRAS是常见的结直肠癌突变分子，G12C突变是其中一种，在结直肠癌中KRASG12C突变的比例约3% ~4%。KRASG12C与CRC西妥昔单抗治疗呈负相关。Adagrasib是新型小分子KRASG12C抑制剂，选择性不可逆结合KRAS 蛋白。Adagrasib与西妥昔单抗联合，可能解除KRAS G12C对西妥昔单抗影响。

研究纳入Adagrasib单药治疗患者48例，Adagrasib联合西妥昔单抗治疗32例，ECOG评分为0-1分，多数为后线治疗的患者，中位治疗线数为3线，均接受过化疗。

Adagrasib单药治疗的ORR达到22%，包括1 例未经证实的部分缓解(PR)。Adagrasib单药治疗的病情稳定(SD)率达到64%，疾病控制率(DCR)达到87%，mPFS达到5.6个月，6个月PFS率达到42%，中位疾病控制时间为4.2个月，中位起效时间为1.4个月。

Adagrasib单药治疗毒副作用常见表现为腹泻、恶心，疲劳，而3-4级毒副作用发生率为30%，主要为腹泻7%、疲劳4%、ASL升高4%，没有5级毒副作用发生，无患者因副作用停止治疗。

Adagrasib联合西妥昔单抗治疗的ORR达到43%，包括2例未经证实的PRs，Adagrasib联合西妥昔单抗治疗疗效评估SD为57%。其安全性与单药治疗相似，均较低，无5级毒副作用出现和因毒副作用停止用药的患者。

综上所述，Adagrasib单药治疗表现出良好的抗肿瘤疗效，ORR=22%, DCR=87%;Adagrasib联合西妥昔单抗疗效为ORR=43%, DCR=100%;无论Adagrasib单药还是联合西妥昔单抗治疗，毒副作用均可耐受，安全可控。

FOCUS4-C研究

FOCUS4-C研究：WEE1抑制剂adavosertib在TP53和RAS突变的mCRC中的疗效

结直肠癌是一种基因驱动型肿瘤，中国人群中最常见的驱动基因包括APC (67%)、TP53 (61%)、 KRAS (40%)、BRAF (24%)、PIK3CA (21%)。

WEE1是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族中的一员，可通过磷酸化CDK的Thr14和Tyr15位点来抑制CDK激酶的活性，进而抑制细胞进入有丝分裂。Adavosertib是WEE1的小分子抑制剂，抑制WEE1的活性，使得CDK1无法磷酸化，最终细胞阻滞在G2/M 期，无法进入分裂阶段。合成致死：当TP53/KRAS抑癌基因失活，细胞开启分裂模式，进入G1/S期，抑制WEE1导致细胞无法进入分裂，导致大量DNA损伤累积，导致细胞死亡。

在FOCUS4-C研究中，Adavosertib治疗组显著改善患者的PFS，治疗组对比对照组mPFS分别为3.61个月和1.87个月，但是未延长患者的OS，分别为14.0个月和12.8个月。WEE1抑制剂adavosertib治疗组DCR优于对照组(45% vs. 28%)，包括1例患者达到PR。亚组分析显示，原发灶位置、KRAS突变区域与Adavosertib治疗的PFS显著相关。

两组毒副作用相似：腹泻(61% vs. 28%)，疲劳(75% vs. 56%)，恶心(68% vs. 32%)，呕吐(41% vs. 4%); Adavosertib治疗组岀现≥3级以上副反应，分别为腹泻9%，疲劳11%，发烧5%，呕吐2%，对照组未出现，并且随着剂量的升高，腹泻发生率增高。

不同基因突变状态与总生存分析发现，MSI-H预后最差，TP53突变和RAS突变预后较差。

综上所述，WEE1激酶抑制剂adavosertib治疗TP53/RAS突变的mCRC安全可靠，显著改善了患者的PFS。